近期，上?？萍即髮WiHuman研究所徐菲課題組在新興藥物靶點G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR）研究領域再傳捷報，成功解析了多發性骨髓瘤重磅靶點GPRC5D、腸道炎癥新靶點GPR15以及神經精神疾病新靶點TAAR1復合物的高分辨率三維結構，闡明了三類靶點識別配體或藥物分子的分子機制。相關研究成果先后在線發表于國際學術期刊《自然-通訊》（Nature Communications）、《細胞發現》（Cell Discovery）和《細胞報告》（Cell Reports），為相關疾病的新藥研發提供了深刻見解。
解碼GPRC5D：多發性骨髓瘤抗體藥物作用機制的新見解
GPRC5D屬于特殊的C家族孤兒受體，其N端僅有20多個氨基酸。作為多發性骨髓瘤的新興治療靶點，GPRC5D近年來廣受關注。2023年，FDA批準了首款靶向GPRC5D以及CD3的雙抗talquetamab，用于多發性骨髓瘤的治療。此外，還有數十款靶向GPRC5D的雙抗、CAR-T以及其他產品處于臨床試驗研究階段，顯示了該靶點的巨大潛力。
徐菲團隊利用冷凍電鏡技術解析了GPRC5D與臨床前管線中治療性抗體的復合物結構，并發現了GPRC5D獨特的二聚化結構特征。通過詳細的結構分析，研究團隊發現GPRC5D與抗體的結合具有廣泛的相互作用界面，并證實了關鍵結合位點的作用，為后續高親和力抗體的設計提供了基礎。研究還證實，GPRC5D形成的同源二聚體界面位于受體的第四個跨膜螺旋上，并首次提出了GPRC5亞家族內保守的二聚體界面結構基序。該研究有助于基于結構設計新一代抗體藥物或優化目前已有的抗體藥物，為治療多發性骨髓瘤提供新策略，該項成果以“The binding mechanism of an anti-multiple myeloma antibody to the human GPRC5D homodimer”為題，于6月19日在線發表于《自然-通訊》（Nature Communications）。
圖1. GPRC5D與抗體復合物的結構及二聚體界面
腸道免疫新發現：GPR15與GPR15L的獨特結合
GPR15屬于Class A類GPCR的孤兒受體，分布于多種組織，在調節腸道免疫穩態和炎癥反應方面發揮重要作用。徐菲團隊利用冷凍電鏡技術解析了GPR15與其內源性配體GPR15L的結構，發現GPR15L以“V”字型方式與GPR15結合，這與傳統的趨化因子識別機制顯著不同。研究發現，GPR15上的K2616.55，Y401.39和F2576.51，F2927.43等殘基對GPR15L的識別至關重要。研究揭示了非典型趨化因子GPR15L與傳統趨化因子在識別機制上的差異，也揭示了GPR15與其內源性配體相互作用的識別和激活機制。這一發現對多肽類或抗體類藥物的設計具有重要的指導意義。該項成果以“Molecular recognition of the atypical chemokine-like peptide GPR15L by its cognate receptor GPR15”為題，于6月25日在線發表于《細胞發現》（Cell Discovery）。
圖2. GPR15L與GPR15的結合模式及相互作用界面
TAAR1研究新突破：為神經精神疾病治療提供新視角
痕量胺相關受體1（Trace Amine-Associated Receptor 1, TAAR1）是Class A類GPCR受體，廣泛分布于中樞和外周神經系統，對調節多巴胺、血清素和谷氨酸等神經遞質至關重要。其功能異常與精神分裂癥、抑郁、焦慮和帕金森病等多種神經精神疾病相關。作為精神疾病治療的潛在靶點，TAAR1激動劑有望在減少副作用和成癮治療方面展現優勢。2023年11月，徐菲團隊與合作者在國際上率先報道了TAAR1與多種胺類配體結合的結構，揭示了TAAR1識別精神活性物質和藥物候選分子的精細結構與激活機制，為新藥開發提供了重要線索?；诖?，徐菲團隊聯合iHuman研究所趙素文團隊利用結構生物學和分子動力學模擬等方法，進一步解析了TAAR1與致幻劑LSD、部分激動劑RO5263397以及無配體狀態下的高分辨率結構。研究成果于7月11日以“The Versatile Binding Landscape of TAAR1 Pocket for LSD and Other Antipsychotic Drug Molecules”為題在《細胞報告》（Cell Reports）在線發表。
研究顯示，TAAR1結合LSD時展示了一個區別于5-羥色胺受體的“深度結合”模式。關鍵殘基F186和D103周圍氫鍵網絡構成了TAAR1的獨特識別和激活機制的結構基礎。TAAR1的這些特性不僅為藥物設計提供了分子細節，也為理解其多功能性及開發新的TAAR1調節劑提供了新見解。隨著對TAAR1結合特性的深入研究，這些發現有望推動神經精神疾病的藥物治療取得突破性進展。
圖3. TAAR1與不同配體的結合模式及相互作用界面
以上三項工作均得到上?？萍即髮W生物電鏡平臺和相關技術平臺的支持。GPRC5D的工作中，上?？萍即髮W生命科學與技術學院2021級碩士研究生嚴鵬飛，iHuman研究所副研究員林浠為共同第一作者；GPR15研究中，生命學院2023級博士研究生張忠原和iHuman研究所博士后鄭優為共同第一作者；TAAR1工作中，生命學院2021級博士研究生姜可新，iHuman研究所博士后鄭優以及2022級博士研究生曾麗婷為共同第一作者，iHuman研究所研究員、生命學院常任副教授趙素文為共同通訊作者。上?？萍即髮WiHuman研究所研究員、生命學院常任教授徐菲為三篇論文的主要通訊作者。上?？萍即髮W為以上三篇研究論文的第一完成單位。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41467-024-49625-y
2. https://www.nature.com/articles/s41421-024-00698-5
3. https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00834-9
滬公網安備 31011502006855號