上科大程建軍課題組與合作者提出多靶點、多功效藥物設計新方法

發布時間2024-03-29文章來源 iHuman研究所作者責任編輯劉玥

精神疾病發病機理異常復雜,往往涉及多種藥物靶標。傳統的單靶點藥物存在療效不足的缺陷,而非選擇性藥物往往導致多種毒副作用。因此,針對多個靶點設計開發具有預期作用的多重藥理學藥物是精神疾病新藥研發的重要策略。然而,如何合理設計多靶點、多功效藥物極具挑戰。上??萍即髮WiHuman研究所/生命科學與技術學院程建軍課題組與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心汪勝課題組、中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組合作,綜合運用多學科技術手段,提出了“基于可變形骨架的化學信息學方法(FSCA)”,為多靶點、多功效藥物設計提供思路,為治療復雜精神疾病的藥物設計提供新策略。相關研究成果于3月28日發表于國際學術期刊《細胞》(Cell)。

 


研究團隊選取精神疾病藥物的主要靶點血清素5-HT1A5-HT2A兩種G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor, GPCR)進行研究。激活5-HT1A受體能夠改善認知功能,而拮抗5-HT2A受體則可緩解精神錯亂癥狀。本工作嘗試設計同時作用于這兩種受體的多靶點、雙向活性的化合物,以實現雙向調控精神疾病癥狀的目標:首先運用化學信息學手段從ChEMBL與Enamine兩大化合物庫中篩選出具備可變構象特征的多環骨架,通過連接具有氟苯結構的優勢藥效團,使得藥物分子在結合5-HT1A受體與5-HT2A受體時可分別采取“舒展向上”和“彎折向下”兩種構象狀態,從而實現激活前者而拮抗后者的雙向活性。為驗證這一理念,本工作設計合成了新化合物IHCH-7179,并通過細胞功能實驗、復合物結構解析、行為藥理學等多維角度驗證了該分子的多重藥理特性與抗精神疾病潛力。

該成果是程建軍研究組和汪勝研究組在前期抗精神分裂癥藥物設計、非致幻抗抑郁先導藥物設計等一系列合作成果基礎上的延續和深化。合作團隊通過藥物化學與結構藥理學的密切結合,極大提高了復雜精神疾病藥物設計的效率。

 


中國科學院分子細胞科學卓越創新中心陳章成、余競,上??萍即髮WiHuman研究所王歡,中國科學院上海藥物研究所徐沛雨(現在麻省理工學院麥戈文腦科學研究所)為該論文的共同第一作者,汪勝、程建軍、徐華強為論文通訊作者。

論文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.034