世界防治結核病日:上科大抗結核研究最新成果匯總

發布時間2024-03-24文章來源 免疫化學研究所作者責任編輯高瑄 管舜瑛

今年324日是第29個世界防治結核病日,我國的宣傳主題是“你我共同努力,終結結核流行”。結核病的致病菌是結核分枝桿菌。為了加強結核病的研究,上??萍即髮W免疫化學研究所于20205設立了抗結核結構研究中心,以結核分枝桿菌為研究對象,從病原體生存、復制、侵染等生命周期各個階段入手,研究其關鍵生理活動的分子機制,同時涵蓋從抗結核藥物靶點蛋白的基礎性研究到抗結核新藥新療法的開發與轉化,最終形成一個系統性、專業化的抗結核研究體系。中心現由5個課題組組成,攻關研究方向包括細胞壁合成、能量代謝、基因調控、分泌與轉運、病原-宿主互作等。

中心團隊在饒子和院士的率領下,始終關注并研究結核桿菌藥物靶點蛋白的結構與功能,近年來不斷取得一批重大突破,接連在自然》(Nature、科學》(Science)、《細胞》(Cell等國際期刊發表結核桿菌重要靶點的結構,揭示結核桿菌重要生理機制的嶄新發現,闡明藥物抗結核作用的精確分子機理,相關研究成果曾入選2019年度“中國高等學校十大科技進展”和"中國生命科學十大進展”等。

中心積極參與國內外交流與合作。2023成功舉辦結核病基礎研究和治療國際研討會,邀請國內外抗結核研究和醫療領域知名專家開展交流研討。中心的最終目標是以國家發展的戰略需求布局科研,以創新為驅動,開展戰略性、前瞻性的科技創新工作,構筑國家可持續發展的抗結核新藥研發技術、平臺、體系,滿足國家重大需求,填補我國在抗結核藥靶和藥物研發領域中的空白,在國際上占領科技高地,為我國、為世界“防癆”事業做貢獻,造福全人類。

近兩年重要科研進展

1. 解析結核桿菌鐵代謝通路關鍵轉運體IrtAB的三維結構

ATP結合盒式(ABC)轉運蛋白IrtAB參與結核桿菌鐵元素的攝取,負責將載體-鐵載體導入病原體內。該過程對于結核桿菌在胞內的存活和致病性至關重要。該工作解析了IrtAB 及其與三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)或ATP類似物(AMPPNP)結合的三維結構,闡明了IrtAB具有ABC外向轉運子折疊但發揮內向轉運子功能的結構基礎,揭示了ATP結合誘導的非對稱變構機制。該成果發表在國際學術期刊Protein & Cell上。(饒子和組、楊海濤組)

文章鏈接:https://doi.org/10.1093/procel/pwac060

(Shan Sun, Protein & Cell, 2022)


2. 揭示結核分枝桿菌細胞壁阿拉伯半乳聚糖合成通路關鍵酶AftA的三維結構

綜合利用結構生物學,糖生物學和分子對接等手段,首次報道了結核分枝桿菌(Mtb)細胞壁阿拉伯半乳聚糖(AG)的阿拉伯糖起始合成的選擇特異性和結構基礎,提供了靶向細胞壁通路的抗結核新藥靶點信息。相關研究成果以研究長文形式發表在2023年國際權威雜志PNAS。(張璐組)

文章鏈接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2302858120

Yicheng Gong, PNAS, 2023


3. 解析血紅素轉運復合體CydDC結構,揭示呼吸鏈細胞色素bd組裝過程中血紅素跨膜轉運機制

CydDC是一種原核ABC轉運復合體,參與呼吸鏈細胞色素bd氧化酶中血紅素的組裝過程。研究報道了來源于恥垢分枝桿菌或者大腸桿菌的CydDC處于未結合配體、血紅素裝載以及ATP結合狀態下的冷凍電鏡結構, 揭示了血紅素跨膜運輸的分子機制, 并發現了一種針對核苷酸結合結構域缺陷的活性拯救機制。此外,這些結構為開發新型抗生素,尤其是用于治療結核病的抗生素提供了理論基礎。該成果發表在國際學術期刊Protein & Cell上。(李俊組、饒子和組、楊海濤組)

文章鏈接:https://academic.oup.com/proteincell/article/14/12/919/7152956?login=true



(Chen Zhu, Protein & Cell, 2023)


4. 系統回顧結核分枝桿菌細胞壁通路關鍵膜蛋白藥物靶標蛋白質復合物的結構和藥物作用機制

張璐、饒子和受邀在國際權威性雜志Current Opinion in Structural Biology發表綜述,系統性回顧了結核分枝桿菌細胞壁通路關鍵膜蛋白藥物靶標蛋白質復合物的結構和藥物作用機制。(張璐組、饒子和組)

文章鏈接:https://doi.org/10.1016/j.sbi.2023.102670

(L. Zhang, Current Opinion in Structural Biology, 2023)

5. 揭示結核桿菌轉運體LpqY-SugABC識別海藻糖及其衍生物的分子機制

海藻糖是結核桿菌細胞壁中多種重要糖脂的關鍵組分,對結核桿菌的存活和致病至關重要。該工作解析了結核桿菌特異性海藻糖轉運體LpqY-SugABC處于前移位狀態的冷凍電鏡結構和底物結合蛋白LpqY與海藻糖及其五種衍生物的高分辨率晶體結構,闡明了LpqY-SugABC識別海藻糖的結構基礎,創新性提出了干預LpqY-SugABC構象轉變的抑制劑設計策略。該成果發表在國際學術期刊PNAS上。(饒子和組)

文章鏈接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2307625120

Jingxi Liang, PNAS, 2023


6. 抗結核細胞壁通路全新靶標—膜蛋白磷酸核糖轉移酶催化阿拉伯糖基供體合成的分子機制

阿拉伯半乳聚糖(AG)合成通路和脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)合成通路已被證實是一線藥物乙胺丁醇作用靶標,多聚異戊二烯磷酸阿拉伯糖(DPA)是AGLAM中阿拉伯聚糖合成的唯一糖基供體,由分枝桿菌獨特的膜蛋白磷酸核糖轉移酶催化合成。該研究解析了磷酸核糖轉移酶與其供體/受體底物結合的兩種高分辨三維結構,闡明了其在細胞膜上招募雙底物,實現反轉式(inverting)磷酸核糖轉移的分子機制。為基于新靶點的細胞壁靶向性藥物開發奠定理論基礎。相關研究成果以研究長文形式發表在微生物學國際雜志Nature Microbiology。(張璐組、饒子和組)

文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41564-024-01643-8 

(S. Gao, Nature Microbiology, 2024)

7. 揭示結核桿菌血紅素轉運體DppABCD的作用機制

結核桿菌ABC轉運系統DppABCD負責將外源血紅素導入病原體內。此外該系統還被報道參與三肽或四肽的跨膜轉運。該工作首次解析了結核桿菌雙功能轉運體DppABCD的三維結構,揭示了ABC內向轉運系統中一種新穎的組裝模式。連同生化實驗,闡明了DppABCD介導底物轉運的詳細機制。該成果于20243月發表在國際學術期刊Science Advances上。(饒子和組)

(文章鏈接:https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk8521

(T. Hu, Science Advances, 2024)