生命學院王皞鵬/劉雪松團隊與合作者開發CAR-Toner平臺

ON2024-02-15CATEGORY科研進展

2月14日,上??萍即髮W生命科學與技術學院王皞鵬團隊聯合劉雪松團隊和復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院吳海濤及陳健團隊在學術期刊Cell Research發表論文“CAR-Toner: An AI-Driven Approach for CAR Tonic Signaling Prediction and Optimization”。該工作基于人工智能算法CAR-T細胞治療設計平臺CAR-Toner,實現了CAR-T細胞功能的高通量、高精度及自動化優化。



嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor, CAR)技術是利用人工設計的抗原受體 (CAR)引導T細胞識別并消滅腫瘤細胞的一種腫瘤免疫細胞治療。除了癌癥治療,CAR-T細胞治療在自身免疫病、纖維化疾病、抗衰老等臨床適應癥中也顯示出巨大潛力。隨著CAR-T細胞治療的不斷普及,對其功能調控機制的研究也在不斷深入。

王皞鵬團隊在研究中重點關注了CAR的基底信號(Tonic Signal)對CAR-T細胞功能的影響?;仔盘柺且环N持續且不依賴于抗原存在而產生的激活信號。2023年,團隊揭示了CAR受體表面的正電荷聚集斑塊(Positively Charged Patch, PCP)對于CAR基底信號的形成至關重要,并提出了“峰尖模型”(Peak Theory),認為CAR的基底信號既不可太強也不可太弱?;仔盘柸舨蛔汶y以維持CAR-T穩態增殖,而過強的基底信號則導致T細胞功能耗竭。維持適中的強度是實現最佳治療效果的關鍵。據此,合理調控PCP的強度是提高CAR-T細胞抗腫瘤活性及其治療效果的關鍵。  

為了更有效地定量和優化PCP強度,王皞鵬團隊進一步研發了CAR-Toner平臺。這是一個基于大數據模型和機器學習技術的自動化PCP評估平臺。它能夠快速準確地預測和優化CAR-T細胞基底信號強度,大幅提升CAR-T細胞療法的研發效率。

具體來講,CAR-Toner平臺的構建基于人工智能大數據模型,其在學習了十余萬條蛋白質序列及其對應PCP評分的基礎上,能夠實現對單條或多條蛋白質序列PCP評分的準確測算,且其計算準確度高、可重復性好。此外,CAR-Toner平臺還能夠給出PCP評分優化策略,改善CAR-T細胞治療的效果,大幅提升CAR-T細胞治療產品的開發和優化效率。



經驗證,CAR-Toner提供的PCP評分優化建議被證實可以有效地改變抗體蛋白表面的正電荷分布,并可對CAR基底信號進行精準調控,以幫助研究人員迅速鑒定出具有理想基底信號水平、最強的抗腫瘤活性和最持久的增殖能力的CAR受體設計。CAR-Toner極大提高了CAR-T細胞治療技術的開發和優化效率,為CAR結構的優化和CAR-T細胞治療的臨床效果提供了新策略。



此外,利用CAR-Toner的高通量計算功能,研究團隊對數據庫中大量單鏈抗體scFv、駝類納米抗體VHH、鯊魚納米抗體VNAR、可變淋巴受體VLR序列進行PCP評分的計算和比較分析。結果顯示,相較于其他抗體域,駝類納米抗體VHH的PCP評分更頻繁地處于理想范圍內,這意味著使用駝類納米抗體構建的CAR具有更適宜的基底信號水平和更優的抗腫瘤活性。這表明VHH可能是構建CAR的抗原識別區域的最佳選擇。

CAR-Toner,作為一個高效且便捷的平臺工具,為CAR-T細胞的設計和優化提供了有力的指導,有助于提升治療療效和臨床應用成功的可能性。

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41422-024-00936-1